SPECIALE HCS: I VIRUS

Il termine 'virus' proviene dal latino e significa 'veleno'. I virus sono formazioni biologiche elementari, le più piccole e semplici strutture biologiche presenti in natura, alle quali manca qualsiasi organizzazione cellulare e qualsiasi meccanismo produttore di energia. A differenza dei batteri, i virus non sono visibili al microscopio ottico. Essi sono costretti, per riprodursi, a vivere all'interno delle cellule: sono pertanto obbligati a comportarsi come parassiti intracellulari. Se i virus sono stati identificati solo di recente, le malattie virali sono note da tempo, avendo accompagnato la storia dell'umanità sin dalla nascita delle prime civiltà. Al contrario, i virus non costituirono, probabilmente, un grande problema per l'uomo primitivo, in particolare nel Paleolitico, quando gli Ominidi cacciatori-raccoglitori vivevano in piccoli gruppi, isolati gli uni dagli altri, e si spostavano sovente. Con l'avvento del Neolitico, l'uomo si trasformò in agricoltore-allevatore, diventando stanziale. Di conseguenza, si andarono formando gruppi sempre più grandi, finché non si giunse alla costituzione delle prime civiltà fluviali (quella assiro-babilonese, egiziana, cinese, indiana, ecc.) e alla nascita delle prime grandi città. Fu a questo punto che le malattie virali cominciarono a dilagare, sino a diventare endemiche, potendo essere sostenute da una popolazione sufficientemente numerosa e tenuta insieme da una densa rete di comunicazioni. 
Prototipi di malattie come il vaiolo o il morbillo, definite 'malattie della civilizzazione' dallo storico William McNeill, originarono dal bestiame non più di mille anni prima della comparsa di tali aggregazioni umane, e iniziarono a comportarsi come le attuali malattie dell'infanzia, in Mesopotamia, duemila anni prima della nascita di Cristo. Nelle aree abitate dai Sumeri, già dal 3000 a.C. erano presenti una dozzina di città che contavano 30.000÷50.000 abitanti, in stretta comunicazione fra loro, tali da formare un'aggregazione umana di circa mezzo milione di individui.
Le malattie virali hanno segnato profondamente la storia dell'umanità. È a tal riguardo paradigmatico ciò che accadde quando Hernando Cortez e i suoi uomini vennero attaccati e sconfitti dagli Aztechi a Tenochtitlan, nel 1520. Invece di essere inseguiti e uccisi, gli Spagnoli poterono riorganizzarsi, trovando anche alleati nel campo avverso, per poi assediare e distruggere la città e il tempio che si trovava al suo centro. Quello che accadde ai quattrocento Spagnoli fuggiti da Tenochtitlan sembrava inspiegabile. È però noto che, durante la cosiddetta noche trista, ovvero la notte della sconfitta degli Spagnoli, il vaiolo scoppiò nella città, e lo stesso nipote di Montezuma, che aveva condotto le truppe azteche alla vittoria, ne morì. Gli effetti di una malattia virale su una popolazione vergine, come quella degli Aztechi nel XVI sec., possono essere devastanti; diversamente, gli Spagnoli, essendo vissuti in una società in cui il vaiolo si comportava come una malattia endemica dell'infanzia, difficilmente sarebbero arrivati all'età adulta senza esserne stati affetti durante i primi anni di vita. La resistenza acquisita dagli Spagnoli nei confronti del vaiolo dovette apparire agli indigeni come un evento numinoso, sancendo la vittoria del Vecchio sul Nuovo mondo. 

sommario
1. L'identificazione dei virus. 2. I virus emergenti. 3. Come è fatto e come si replica un virus. 4. Le proprietà dei virus. 5. L'effetto citopatico e il potere patogeno. 6. La classificazione dei virus. 7. Come l'organismo si difende dai virus. 8. La prevenzione delle malattie virali: i vaccini. □ Bibliografia.
1. L'identificazione dei virus

L'esistenza di particolari agenti patogeni dell'uomo (nonché degli animali e delle piante) che, a differenza di altri microrganismi già noti, quali batteri o Protozoi, non erano visibili al microscopio ottico e non crescevano sui normali mezzi nutritivi, venne dimostrata negli ultimi decenni del XIX secolo. Louis Pasteur, nel 1881, riprodusse la rabbia in cani e conigli mediante inoculazione di tessuto nervoso (batteriologicamente sterile e privo di microbi evidenziabili col microscopio ottico) appartenente ad animali deceduti di quella malattia. Non essendo stato in grado di individuare l'agente causale, egli ipotizzò, con grande intuito, che esso fosse troppo piccolo per essere visibile. Nel 1892, il botanico russo Dimitri Ivanovsky riuscì a infettare piante sane con il succo, filtrato per candela (e perciò privo di microrganismi relativamente grandi), di piante affette dal 'mosaico del tabacco', una malattia virale che fa appunto assumere alle foglie di tabacco l'aspetto di un mosaico; è per questo che Ivanovsky viene ora ricordato come lo scopritore dei virus. Nel 1898, Friedrich Löffler e Paul Frosch riprodussero l'afta epizootica (nota agli anglosassoni come foot and mouth disease) in bovini sani, mediante inoculazione di linfa aftosa di bovini malati, e Giuseppe Sanarelli dimostrò che era possibile trasmettere la mixomatosi a conigli sani inoculando filtrati batteriologicamente sterili. Finalmente, nel 1899, Martinus Willem Beijerinck dimostrò che era possibile trasmettere il mosaico del tabacco in serie, da pianta a pianta, per mezzo di filtrati, e designò come contagium vivum fluidum l'agente infettivo in grado di attraversare i minuti pori delle candele e di riprodursi indefinitamente, passando da un organismo all'altro. Nacque così, sul finire del secolo, il concetto di 'agente infettivo filtrabile', meglio noto, oggi, come virus.
Si entrava, lentamente, in una nuova era. Prima del secolo scorso, solo un'attenta osservazione clinica permetteva di distinguere un caso di vaiolo dalla varicella o il morbillo dalla rosolia, e solo in seguito al lavoro di Rudolph Virchow si era riusciti a identificare il substrato patologico di alcune malattie infettive di origine virale. Bisogna arrivare agli anni Venti del XX sec. per assistere all'identificazione del primo virus umano, il virus della febbre gialla, da parte di Walter Reed. Questa fu seguita rapidamente da altre scoperte e, alla fine degli anni Trenta, una serie di virus era già stata identificata: virus oncogeni (potenzialmente in grado di provocare tumori nell'uomo e/o in alcuni animali), batteriofagi (in grado di infettare i batteri, conferendo loro, talvolta, specifiche proprietà), i virus dell'influenza e della parotite, e diversi arbovirus (trasmessi da Artropodi, in particolare da Insetti). Nel 1940, Max Delbruck e Salvador Edward Luria posero le basi della genetica microbica e della biologia molecolare, e identificarono gli eventi più importanti del ciclo riproduttivo virale. Successivamente, gli studi di Oswald Avery, Alfred D. Hershey e Martha Chase dimostrarono che il materiale genetico dei batteriofagi era costituito da DNA. Quindi, alla fine degli anni Quaranta, John F. Enders riuscì a far crescere il poliovirus su colture di tessuto, favorendo lo sviluppo di vaccini inattivati con formalina (da parte di Jonas Edward Salk) e di vaccini vivi attenuati (messi a punto da Albert Bruce Sabin). Si entrava così nell'era della moderna virologia. 
Gli ulteriori avanzamenti tecnologici, con lo sviluppo della microscopia elettronica, dell'ultracentrifugazione e delle tecniche per l'elettroforesi di acidi nucleici e proteine, gettarono le fondamenta per una chiara definizione della struttura dei virus, e per un'analisi biochimica dettagliata delle componenti dei virioni (le particelle virali complete e potenzialmente infettanti) e delle loro proprietà. La cristallografia a raggi X ha poi favorito la definizione strutturale dei virus a un livello vicino a quello atomico. Infine, le tecniche di biologia molecolare hanno permesso di sequenziare l'intero genoma di diversi virus, mentre l'uso di anticorpi monoclonali ha consentito di identificare con grande precisione specifici domini sulle proteine virali. Queste conquiste hanno favorito lo sviluppo di tecniche diagnostiche e il disegno di efficaci terapie antivirali. Oggi, grazie a metodiche quali la PCR (Polimerase chain reaction), siamo in grado di amplificare anche piccole quantità di acido nucleico virale e di facilitarne la successiva identificazione. Per esempio, la PCR può permettere la diagnosi precoce di un'infezione virale, senza che sia necessario attendere la comparsa degli anticorpi, come avveniva quando erano disponibili soltanto le tecniche sierologiche.
2. I virus emergenti

L'espressione 'virus emergenti' si riferisce sia a virus che compaiono per la prima volta nella popolazione umana sia a virus che, apparentemente scomparsi, 'riemergono' dopo molti anni. Dalla fine degli anni Sessanta del Novecento, anche in conseguenza del miglioramento delle tecniche diagnostiche e della capacità di identificare nuovi virus, abbiamo assistito alla comparsa di una serie di nuove infezioni virali nell'uomo: le terribili febbri emorragiche africane, dovute a filovirus quali Marburg ed Ebola, vennero identificate per la prima volta, rispettivamente, nel 1967 e nel 1976; l'AIDS (Acquired immune deficiency syndrome) fece invece la sua prima apparizione nel 1981, ma ora si stima che il suo agente causale, l'HIV(Human immunodeficiency virus), fosse presente nella popolazione umana, o almeno in remote tribù africane, già negli anni Trenta; la SARS (Severe acute respiratory syndrome), dovuta a un nuovo coronavirus umano, fu identificata a Hong Kong all'inizio del 2003, ma era comparsa nella provincia cinese del Guandong sin dal novembre 2002. Queste malattie virali emergenti hanno tutte un serbatoio naturale di tipo animale: lo scimpanzé per l'HIV, lo zibetto o il pipistrello per il coronavirus della SARS, ecc. I serbatoi naturali, od 'ospiti definitivi', sono caratterizzati dal fatto che non sviluppano malattia pur producendo una quantità notevole di particelle virali. Quando l'uomo viene in contatto con animali infetti può, in particolari condizioni, infettarsi. Se il virus, mutando, è in grado di adattarsi all'uomo, allora diventerà capace di trasmettersi da persona a persona, determinando probabilmente la comparsa di un piccolo outbreak (focolaio epidemico), o anche una vera e propria epidemia di grandi dimensioni (quando l'epidemia si diffonde nella maggior parte del globo si parla di pandemia). 
Un fenomeno particolare di emergenza e riemergenza di infezioni virali è rappresentato dai virus influenzali. Questi, infatti, mutano in continuazione, determinando ogni anno epidemie di dimensioni variabili. Dal momento che il sistema immunitario delle persone che hanno sviluppato l'influenza in anni precedenti (anche l'anno prima) non riconosce le proteine di superficie (importanti antigeni virali) a causa delle mutazioni intercorse nel frattempo, si crea continuamente una situazione di suscettibilità, seppure solo parziale, ai nuovi ceppi. Di tanto in tanto, parti del genoma del virus influenzale umano possono essere scambiate con quelle di virus influenzali animali; in particolare, ciò avviene nel maiale, che è recettivo sia ai virus umani sia a quelli dei volatili migratori (oche e anatre), che rappresentano il vero serbatoio dei virus influenzali. Il cosiddetto 'passaggio di specie', ovverosia l'adattamento del virus a una specie diversa (e, per quanto ci riguarda, all'uomo), ha determinato nel secolo scorso tre pandemie: la 'spagnola' (1918-1919), l''asiatica' (1957-1958) e la 'Hong Kong' (1968-1969). Nel 1997, poi, per la prima volta, si è documentato il passaggio di un terribile virus influenzale aviario, il cosiddetto H5N1, direttamente da un volatile (gallo) all'uomo. L'estensione e la persistenza dell'infezione nei volatili selvatici asiatici, e i conseguenti focolai epidemici verificatisi nel pollame (quando l'infezione passa dai volatili selvatici a quelli domestici assume caratteristiche di elevata patogenicità), dal quale l'infezione può essere trasmessa all'uomo, hanno creato un grande allarme circa la possibilità che questo virus possa dar luogo, mutando e divenendo trasmissibile da persona a persona, a una nuova pandemia.
Esistono naturalmente alcuni fattori che facilitano la comparsa e la diffusione di nuove, emergenti infezioni da virus: (a) l'esplorazione di aree geografiche remote, precedentemente isolate, può portare l'uomo a contatto con nuovi serbatoi d'infezione; (b) i cambiamenti climatici e ambientali possono favorire il contatto con serbatoi animali (per es., particolari condizioni climatiche, che possono dare impulso alla migrazione di topi e altri roditori dai campi alle case, oppure lo sfruttamento delle foreste tropicali); (c) l'urbanizzazione può contribuire ad amplificare alcune infezioni virali concentrando persone che provengono da luoghi diversi in un'unica area densamente popolata; (d) l'aumentata esposizione a fattori iatrogeni, quali l'ospedalizzazione, l'eventuale uso di siringhe non sterili, il trapianto di organi animali, può aumentare il rischio di nuove infezioni virali per l'uomo; (e) i viaggi internazionali, e in particolare gli spostamenti veloci, possono diffondere nuove infezioni a distanza di breve tempo o anche contribuire all'introduzione di vecchie infezioni in aree precedentemente indenni.
3. Come è fatto e come si replica un virus

I virus hanno dimensioni, forma e struttura variabili. Quelli più piccoli, in genere di forma sferica, non arrivano a 20 nm. I più grandi possono superare in lunghezza il micron, ma non arrivano a 100 nm di larghezza. I virus di forma cilindrica hanno un diametro variabile in genere fra 60 e 250-300 nm. Il costituente essenziale di un virus è rappresentato dal nucleocapside, cioè dall'insieme di acido nucleico e capside proteico, mentre all'esterno può essere presente o meno un involucro lipidico. Il virus, nella sua forma completa, viene definito 'virione'.
L'informazione genetica dei virus è codificata dall'acido nucleico, DNA o RNA, di dimensioni variabili, a elica unica o doppia, di forma circolare o lineare. I virus a RNA lineare possono avere sia un singolo pezzo di acido nucleico sia un numero variabile di segmenti. L'acido nucleico virale è contenuto all'interno di una capsula proteica (capside), composta da molteplici subunità proteiche pressoché identiche (i cosiddetti 'capsomeri'). Il capside preserva il genoma virale dall'azione di agenti denaturanti esterni, e ne facilita l'ingresso all'interno delle cellule mediante un ancoraggio a specifici recettori presenti sulla superficie (per la precisione, sulla membrana plasmatica) della cellula dell'ospite. La combinazione dell'acido nucleico e del capside proteico che lo circonda viene definita 'nucleocapside'. Con l'eccezione dei virus più complessi, la struttura del capside virale presenta due possibili simmetrie: la simmetria elicoidale, in genere propria di virus a RNA, o la simmetria icosaedrica, assunta da virus sia a DNA sia a RNA. 
In alcuni virus, il capside è circondato da un involucro lipidico o envelope, che viene acquisito quando il virus fuoriesce dalla membrana nucleare o citoplasmatica della cellula ospite. All'interno di tale doppio strato lipidico possono essere contenute glicoproteine di superficie, quali per esempio l'emoagglutinina o la neuramminidasi del virus influenzale. Queste proteine, che protrudono all'esterno della superficie del virus, fungono da veri e propri antigeni, cioè sono in grado di evocare una risposta anticorpale specifica. Sono anche presenti proteine della matrice, che sono localizzate nello strato interno dell'envelope e che lo connettono al capside. I virus possono contenere proteine ad attività enzimatica (quale, per es., la polimerasi), che gli permettono di iniziare la replicazione del proprio acido nucleico all'interno della cellula parassitata.
Innanzitutto, una volta entrato nell'organismo e raggiunto l'organo bersaglio, il virus deve penetrare all'interno di una cellula. Esso si attacca ai recettori cellulari, quindi penetra all'interno della cellula probabilmente mediante un meccanismo definito 'pinocitosi' (attraverso il quale la membrana cellulare ingloba il virus); infine avviene la denudazione dell'acido nucleico (il DNA o RNA virale perde il capside) e ha inizio la sua replicazione, nonché la sintesi delle proteine virali che andranno a costituire i nuovi virioni. Questi, una volta maturi, verranno liberati all'esterno della cellula, che (seppure non sempre andrà incontro alla morte, mentre i nuovi virioni saranno pronti a invadere nuove cellule e a iniziare un nuovo ciclo replicativo. (fig. 3)
4. Le proprietà dei virus

Fra le principali caratteristiche dei virus, oltre alle dimensioni, alla struttura e alla forma, alla composizione chimica e alla struttura antigene, è importante considerare la resistenza agli agenti chimici (disinfettanti) e fisici (calore). In particolare, sono stati estensivamente indagati gli effetti della temperatura, dei raggi ultravioletti, del pH e dell'etere, nonché di una serie di agenti chimici, sull'infettività dei virus. Ciò ha permesso di comprendere meglio le modalità di trasmissione indiretta di alcuni di essi, che richiedono una certa stabilità in determinate condizioni ambientali, e di acquisire utili informazioni sulla possibilità di interventi di inattivazione e sterilizzazione. In particolare, è importante correlare la suscettibilità dei virus a determinati agenti con la loro composizione strutturale. In genere, l'infettività virale viene annullata a 50÷60 °C per 30 min, anche se il virus dell'epatite B e i prioni sono più resistenti. È invece possibile conservare i virus mediante un raffreddamento a temperature inferiori a quelle del congelamento. I virus sono stabili a pH compreso fra 5 e 9, mentre vengono inattivati dall'esposizione ai raggi ultravioletti. La caratteristica più importante, anche per questioni di classificazione, è quella relativa alla sensibilità all'etere: in seguito al contatto vengono inattivati solo i virus che possiedono un involucro lipidico, quali per esempio gli herpesvirus e il virus dell'influenza, così come l'HIV.
5. L'effetto citopatico e il potere patogeno

I virus sono parassiti intracellulari obbligatori ed esplicano effetti citopatogeni, anche quando non danno manifestazioni cliniche apprezzabili. La riproduzione dei virus ha luogo solo all'interno e a spese delle cellule di un organismo ospite; queste possono esserne danneggiate in varia misura e presentare alterazioni lievi o gravi. Il complesso delle alterazioni procurate alle cellule ospiti si definisce 'effetto citopatico'. Le alterazioni citologiche dipendono sia dalla specie di virus infettante sia dal tipo di cellula infettata. Gli effetti citopatici osservati al microscopio ottico sono di diversi tipi, e comprendono sia alterazioni morfologiche cellulari che inclusioni.
Alterazioni morfologiche. Cellule arrotondate (da virus vaccinico), ingrandite (varicella), riunite in un sincizio (morbillo), con presenza o meno di vacuoli citoplasmatici; a volte, le cellule ospiti possono risultare del tutto distrutte. Nelle infezioni da oncovirus, infine, le cellule perdono la loro forma e la proprietà di rimanere monostratificate e si moltiplicano in strati sovrapposti.
Inclusioni (o corpi inclusi) da virus. Particolari formazioni presenti nel citoplasma o nel nucleo delle cellule ospiti, dell'ordine di grandezza del micron, rappresentano i centri di replicazione virale intracellulare, e possono essere di forma rotondeggiante, a pera, o del tutto irregolare; rispetto ai coloranti si comportano come materiale acidofilo o basofilo. Dall'esame al microscopio elettronico, si evince che si tratta di ammassi di particelle virali riunite insieme.
Inclusioni citoplasmatiche. Ne esiste una discreta varietà, dai corpi di Guarnieri, presenti nelle cellule della cute infettate da virus del vaiolo o del vaccino, ai corpi di Negri, grandi da 1 a 25 μ, che si trovano nelle cellule piramidali del corno di Ammone o in altre cellule nervose dell'uomo o di animali affetti da rabbia. I corpi di Henderson-Paterson, infine, si rinvengono negli strati basali dell'epidermide colpiti dal virus del mollusco contagioso.
Inclusioni nucleari di tipo A e B. Quelle di tipo A occupano gran parte del nucleo, e sono presenti nelle cellule parassitate da virus erpetici (corpi di Lipschuts) o dal virus della febbre gialla. Quelle di tipo B, che appaiono come piccoli granuli all'interno del nucleo, sono caratteristiche dei poliovirus. Il virus morbilloso determina inclusioni sia nel nucleo sia nel citoplasma.
I virus possono dar luogo anche ad alterazioni cromosomiche: il virus della varicella/Herpes zoster blocca la mitosi nella metafase, rompendo alcuni cromosomi e determinando la formazione di micronuclei; l'Herpes simplex può provocare una divisione anomala dei nuclei; il virus del morbillo una frammentazione dei cromosomi; i virus oncogeni una serie di anormalità cromosomiche. Infine, l'effetto dei virus si estrinseca anche a diversi livelli, ed è possibile rilevare fini alterazioni delle minute strutture cellulari al microscopio elettronico, nonché modificazioni metaboliche indotte a carico della sintesi cellulare del DNA, dell'RNA e delle proteine cellulari.
I virus possono essere patogeni per una o più specie. Alcuni virus sono patogeni solo per l'uomo (per es., morbillo, poliomielite, parotite epidemica), mentre altri, come la rabbia, hanno uno spettro d'ospite più ampio, potendo infettare sia l'uomo sia il cane, il lupo, il gatto e altri animali. Le porte d'ingresso per i virus nell'organismo umano sono rappresentate principalmente dalle prime vie respiratorie. Essi si impiantano sovente a livello di tonsille ed epitelio nasale, trachea, bronchi e bronchioli, penetrando mediante processi noti col nome di 'adsorbimento' e 'viropessi'. La mucosa congiuntivale e il tratto intestinale rappresentano altre porte d'ingresso. I virus trasmessi dagli Artropodi, infine, penetrano attraverso la pelle mediante la puntura dell'insetto. Una volta entrati, alcuni virus tendono a invadere l'organismo e si diffondono attraverso le vie linfatiche ed ematiche (la viremia, o presenza di virus nel sangue, è un fenomeno comune); altri virus utilizzano, per diffondersi, il sistema nervoso periferico. 
Con le modalità descritte, i virus raggiungono i tessuti e gli organi bersaglio, sulla base di quello che viene definito il loro 'tropismo': distinguiamo così virus dermotropi (il cui bersaglio è la pelle), neurotropi, epatotropi, enterotropi, neurotropi. Modificazioni di tale tropismo vengono utilizzate per mettere a punto vaccini: attraverso passaggi in serie su uova fecondate o su colture di cellule si ottiene, per esempio, un ceppo vaccinale di virus della poliomielite enterotropo ma non neurotropo, cioè in grado di localizzarsi a livello intestinale ma non di raggiungere il sistema nervoso centrale e causare le paralisi che hanno reso tristemente famosa la malattia. Lo spettro clinico dell'infezione virale è ampio: in alcuni casi essa può decorrere in maniera del tutto asintomatica (resterà la sola risposta anticorpale, la 'cicatrice immunologica', a documentare l'avvenuta esposizione al virus), mentre in altri si manifestano i sintomi della malattia, con varie sfumature di gravità. A questo proposito, si definisce come 'potere patogeno' di un agente virale la sua capacità di provocare malattia, mentre per 'virulenza' intendiamo l'intensità del potere patogeno. Quest'ultima è una caratteristica propria di ogni specifico virus, per cui il rapporto fra il numero di casi di malattia (o di malattia grave) e il numero di persone infette varia a seconda del virus considerato.
6. La classificazione dei virus

La prima classificazione dei virus quali entità distinte rispetto agli altri microrganismi si basava sulla loro capacità di passare attraverso filtri costituiti da membrane con pori di piccole dimensioni: tali pori lasciavano passare i virus (agenti filtrabili) ma non gli organismi più grandi, quali per esempio i batteri. Successivamente, per classificare i virus, vennero utilizzate alcune proprietà patogenetiche, quali per esempio il tropismo per specifici organi, o caratteristiche epidemiologiche (il termine 'arbovirus', o arthropod borne virus, definisce i virus trasmessi da Artropodi). Dagli anni Cinquanta del Novecento cominciarono a entrare in uso criteri morfologici e fisico-chimici, per poi arrivare, più recentemente, a definire i virus sulla base delle proprietà dell'acido nucleico. Attualmente, i sistemi di classificazione sono basati su: (a) tipo e struttura del loro acido nucleico e strategia di replicazione; (b) tipo di simmetria del capside virale (elicoidale o icosaedrico); (c) presenza o assenza di involucro lipidico. La microscopia elettronica, in particolare, ha permesso l'identificazione di caratteristiche dei virioni quali la dimensione, la forma, la simmetria, le caratteristiche della superficie virale, la presenza o assenza di involucro lipidico, il sito e il metodo di assemblaggio. Per classificare i virus possono anche essere utilizzate altre caratteristiche, quali la sensibilità ad agenti fisici o chimici (tab. 1).

I metodi diagnostici
I saggi utilizzati per la diagnosi di malattie virali possono essere raggruppati in tre categorie principali: (a) identificazione diretta; (b) isolamento virale; (c) sierologia. Nel primo caso il materiale clinico viene direttamente esaminato per valutare la presenza di particelle virali, antigeni virali, o acidi nucleici virali. A tal fine si possono usare diverse tecniche, quali la microscopia elettronica, l'esame istologico per il rilievo di corpi inclusi di natura virale, l'immunofluorescenza o metodi immunoenzimatici per l'identificazione di antigeni virali, o tecniche molecolari (per es., la PCR) per l'evidenziazione diretta di parti del genoma virale. Nel secondo caso il materiale prelevato dalla persona infetta viene inoculato in colture cellulari, uova o animali da esperimento, nel tentativo di far replicare e quindi identificare il virus, in base alla comparsa di un effetto citopatico (alterazioni nella morfologia cellulare), neutralizzazione mediante anticorpi specifici, ecc. 
Infine la diagnosi sierologica si ottiene andando a rilevare nel siero del paziente gli anticorpi diretti contro il virus sospettato di essere la causa della malattia in atto. Dal momento che molte malattie infettive sono piuttosto comuni, una semplice positività sierologica non permette di esporre diagnosi, in quanto la presenza di anticorpi potrebbe essere dovuta a un'infezione contratta in passato. È per questo motivo che occorre eseguire due prelievi di sangue successivi (ad almeno due settimane di distanza l'uno dall'altro), il primo nella fase acuta della malattia e il secondo durante la convalescenza: la diagnosi di infezione viene posta in caso di sieroconversione (comparsa di anticorpi specifici in una persona precedentemente negativa) o di aumento del titolo anticorpale di almeno quattro volte. Infatti nella maggior parte delle malattie infettive ad andamento acuto, gli anticorpi tendono a comparire circa 15÷20 giorni dopo l'inizio dei sintomi. In alcuni casi, la diagnosi può essere posta valutando in un solo campione di siero la presenza di particolari anticorpi, le cosiddette IgM (Immunoglobuline M), che vengono prodotte precocemente, durante l'infezione primaria, e tendono a diminuire, fino a scomparire, nel giro di pochi mesi. A differenza delle metodiche di identificazione diretta, che sono in grado di rilevare l'infezione nelle sue prime fasi, le tecniche sierologiche, con l'eccezione della rilevazione delle IgM, permettono una diagnosi accurata ma tardiva.
7. Come l'organismo si difende dai virus

L'organismo può difendersi dall'attacco dei virus in diversi modi. Esiste innanzitutto una prima linea difensiva, che consiste nell'interferenza virale. Questo meccanismo di difesa immunitaria aspecifica rende le cellule dell'ospite resistenti a una seconda infezione da parte di un virus differente o dello stesso virus. Esso si basa su una competizione fra due virus diversi per uno specifico sito di replicazione, oppure sulla necessità di utilizzare, per la replicazione stessa, un sistema enzimatico già usato da un altro virus. Il più importante meccanismo di interferenza è rappresentato dall'interferone, un insieme di proteine prodotte da cellule infettate che, reagendo con cellule non ancora contagiate, le rendono più resistenti all'infezione virale. Le difese immunitarie specifiche sono però il vero baluardo contro le infezioni. L'organismo può difendersi dai virus, così come anche dai batteri o da altri insulti esterni, producendo anticorpi (generati dalle plasmacellule, che sono dei linfociti B attivati), ossia dei veri e propri proiettili che vanno a colpire specificamente gli antigeni di un determinato virus. Gli anticorpi, prodotti in seguito a infezione naturale o a vaccinazione, proteggono l'individuo da una seconda infezione da parte dello stesso virus. L'altro meccanismo è quello dell'immunità cellulo-mediata, che riconosce come attore principale il linfocita T, e che consiste in una risposta diretta all'infezione virale, non mediata dalla produzione di anticorpi.

Difese non naturali: i farmaci antivirali
Le infezioni virali sono particolarmente temibili perché i virus, contrariamente ai batteri, non sono sensibili agli antibiotici. Purtroppo, fino a pochi anni fa, esistevano pochissimi farmaci antivirali. Il primo di una certa efficacia fu l'amantadina, utilizzata per l'influenza. Essa, insieme a un prodotto simile, la rimantadina, fa parte di un gruppo di molecole attive contro la proteina M2 del virus influenzale. È disponibile oggi un altro gruppo di farmaci antinfluenzali, gli inibitori della neuramminidasi (zanamivir e oseltamivir), una delle proteine di superficie del virus; essi possono attenuare i sintomi e abbreviare di circa un giorno la durata della malattia; inoltre, se somministrati tempestivamente, possono diminuire il rischio di sviluppare la malattia in persone esposte al contagio. Ma il vero e proprio boom nella ricerca e nello sviluppo di farmaci antivirali si è avuto con l'HIV. Dapprima l'introduzione della monoterapia con zidovudina, un analogo nucleotidico inibitore della trascrittasi inversa (ossia un farmaco in grado di bloccare la replicazione virale), determinò benefici limitati nella terapia dell'infezione da HIV. A metà degli anni Novanta del Novecento, lo sviluppo di nuovi farmaci, e in particolare di quelli appartenenti alla classe degli inibitori della proteasi, diede inizio all'era della terapia combinata. I cosiddetti 'cocktail' di farmaci antiretrovirali (ossia combinazioni di almeno tre molecole) hanno determinato un rilevante aumento della sopravvivenza delle persone sieropositive e un sensibile miglioramento della loro qualità di vita. 
Infine, è da ricordare come sostanze immunoregolatrici, per esempio l'interferone, trovino uso corrente, in combinazione con farmaci antivirali quali la lamivudina o la ribavirina, nella terapia delle epatiti da virus B e C. Purtroppo, i farmaci antivirali possono generare resistenze. Infatti i virus, specialmente quelli a RNA come l'HIV o i virus influenzali, tendono a mutare piuttosto velocemente. Se viene somministrato un farmaco antivirale, questo tende a selezionare quei ceppi virali che, a seguito di mutazioni casuali, hanno acquisito la proprietà di resistere al farmaco stesso. Il rischio di acquisizione di resistenze aumenta soprattutto in caso di somministrazione di dosi inadeguate (sottodosaggio) o di mancata aderenza alla terapia (cioè quando, specie in caso di trattamento prolungato nel tempo, i farmaci non vengono presi con costanza). Si tratta di un problema rilevante per la terapia antivirale, in particolar modo quando è limitato il numero di farmaci efficaci disponibili.
8. La prevenzione delle malattie virali: i vaccini
Il medico inglese Edward Jenner, sul finire del Settecento, notò che i mungitori sviluppavano una malattia dei bovini nota come 'vaccino' (causata da un virus 'imparentato', cioè simile ma non uguale, a quello del vaiolo umano) ma non il vaiolo. In base a questa osservazione mise a punto una tecnica di inoculazione del vaiolo vaccino, dimostrando la sua efficacia protettiva nei confronti del ben più pericoloso vaiolo umano. Un bambino di otto anni, James Phipps, fu il primo a essere vaccinato, nel maggio del 1796; all'inizio di luglio, Jenner gli inoculò del pus di un malato di vaiolo, ma Phipps non si ammalò, mostrando poi, in seguito ad altre prove, di essere completamente protetto. Fu questo il primo vero grande successo della vaccinologia e, più specificamente, della guerra contro una temibile malattia infettiva. Passarono molti anni prima che, nel 1966, l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) avviasse un ambizioso programma con l'obiettivo di immunizzare tutte le persone che erano state a contatto con individui infetti. Nell'ottobre del 1977, in Somalia, venne diagnosticato l'ultimo caso 'naturale' (ovvero non verificatosi in seguito a incidente in un laboratorio di ricerca) di vaiolo: Ali Maolin fu l'ultima persona contagiata da un altro essere umano a sviluppare la malattia. Dal momento che questo virus non ha serbatoi animali e si trasmette soltanto per contagio interumano, nel 1979 il mondo venne dichiarato libero dal vaiolo. Rimane questo, a oggi, l'unico esempio di una malattia infettiva eradicata mediante la vaccinazione.
Nel 1885, Louis Pasteur salvò la vita a un ragazzo di nome Joseph Meister, morso da un cane affetto da rabbia, grazie a un vaccino sperimentale da lui messo a punto. Fu sempre Pasteur a coniare il termine 'vaccinazione', per onorare l'idea illuminante di Jenner. Un'altra terribile malattia virale, la poliomielite, è stata messa sotto controllo in gran parte del mondo grazie ai successi della vaccinazione. Il vaccino Salk, costituito da virus inattivato (cioè ucciso), venne introdotto per primo negli anni Cinquanta del Novecento, e quindi seguito dal vaccino Sabin, costituito da virus attenuato (ovverosia vivente ma non in grado di provocare malattia a livello neurologico). Con campagne di vaccinazione mirate, coordinate dall'OMS, si è quasi raggiunto l'obiettivo di eradicare la poliomielite. I vaccini virali utilizzano in genere ceppi di virus vivo attenuato, virus inattivato, o anche subunità virali (componenti del virus non infettanti) o antigeni virali sintetizzati in laboratorio con tecniche di ingegneria genetica. Il principio su cui si basa la vaccinologia è quello di introdurre antigeni virali, sotto varia forma, che stimolino le risposte immunitariedell'organismo senza riprodurre la malattia. Una persona vaccinata è quindi in grado, grazie a specifiche risposte umorali (gli anticorpi) o cellulari (immunità cellulo-mediata), di respingere l'attacco dei virus.
La vaccinologia è oggi una scienza in rapida espansione, sia dal punto di vista dello spettro di malattie infettive contro le quali sono ormai disponibili vaccini efficaci, sia dal punto di vista delle tecniche utilizzate nell'allestimento dei vaccini virali. Alcuni dei moderni vaccini sono in grado di prevenire anche determinati tipi di tumori conseguenti a infezioni virali croniche. L'esempio più eclatante è quello del vaccino contro il virus dell'epatite B, che previene non solo l'infezione acuta, ma anche le sue possibili conseguenze a lungo termine, quali la cirrosi epatica e il carcinoma epatocellulare (un tumore del fegato). Recentemente si è avuta evidenza di efficacia da parte di un vaccino contro diversi oncogeni del virus del papilloma umano (HPV), considerato la causa necessaria del tumore della cervice uterina, cioè il tumore del collo dell'utero. È quindi probabile che vaccini contro l'HPV vengano presto messi in commercio e utilizzati in campagne vaccinali, specialmente nei Paesi maggiormente colpiti.
Un discorso a parte merita infine il vaccino antinfluenzale. Come è noto, i virus dell'influenza tendono a mutare molto rapidamente. Questo è il motivo della riemergenza di continue epidemie, ma anche della necessità di modificare la composizione del vaccino di anno in anno. Pertanto, la prevenzione di questa malattia infettiva, specie nelle persone a rischio di complicanze, necessita della ripetizione della vaccinazione ogni anno all'inizio dell'autunno. I vaccini rappresentano tuttora la maggiore risorsa che possediamo per combattere le malattie virali, essendo limitato il numero di farmaci antivirali a nostra disposizione. I progressi tecnologici alla base dello sviluppo e della produzione di nuovi vaccini sono in tal senso essenziali. Le malattie da virus sono fra le più antiche, avendo accompagnato l'uomo sin dalla nascita delle grandi città. Le piccole entità chiamate virus, che molti non considerano neanche esseri viventi veri e propri, non essendo dotate della capacità di vivere e riprodursi al di fuori della cellula ospite, restano tuttavia una delle principali minacce per l'umanità. Anzi, nuovi virus, cosiddetti 'emergenti', vengono introdotti nella popolazione umana, seminando spesso malattia e morte. Nonostante gli indubbi successi ottenuti con l'introduzione di vaccini sempre più efficaci e ben tollerati, le malattie virali sono ben lungi dall'essere sotto controllo. In particolare, a differenza di quanto è accaduto per i batteri, molti dei quali causano patologie controllabili con i normali antibiotici, per la maggior parte delle malattie da virus non esiste terapia efficace. Nonostante i recenti successi della ricerca, in particolare la messa a punto di diverse classi di farmaci antiretrovirali attivi contro l'HIV, il nostro bagaglio complessivo di farmaci antivirali resta tuttora limitato. Ciò induce a ritenere cha la lotta contro le malattie virali sarà ancora lunga e si rivelerà una vera e propria sfida per il futuro dell'umanità.
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SPECIALE HCS: IL TESSUTO EPITELIALE

Il tessuto epiteliale è un tessuto che ha primitivamente semplice funzione di rivestimento; ma vi si può secondariamente accentuare la funzione dell'assorbimento, come avviene nella mucosa intestinale, oppure può assumere la funzione della secrezione e questo in massimo grado nelle ghiandole. Alcune cellule epiteliali sono differenziate in cellule sensoriali. Gli epitelî costituiscono una barriera che separa l'organismo dal mondo esterno. Possiamo considerare come epitelî primitivi quelli che costituiscono i foglietti blastodermici dell'embrione (epitelio ectodermico, endodermico, mesodermico). I tessuti epiteliali definitivi derivano tutti dall'uno o dall'altro di questi foglietti. Il tessuto epiteliale è costituito da cellule accostate le une alle altre e aventi forme per lo più regolari e definite, a carattere quasi geometrico (cubiche, poligonali, esagonali, prismatiche, ecc.). Talvolta le cellule, invece d'essere individualmente distinte, sono fuse tra loro a formare un sincizio: ancora più spesso sono connesse tra loro per mezzo di ponti protoplasmatici. È dimostrato che queste fusioni e connessioni sono più diffuse di quanto si credeva in passato; è però discutibile se si tratti di semplice adesione o di continuità naturale.

Gli epitelî si distinguono in: epitelî di rivestimento, che sono quelli che ricoprono la superficie esterna del corpo degli esseri organizzati oppure alcune delle cavità interne; epitelî ghiandolari, che costituiscono organi e organuli deputati alla secrezione; epitelî sensoriali destinati a ricevere le impressioni di senso.

Epitelio di rivestimento. - Le loro funzioni sono specialmente quella protettiva e quella dell'assorbimento, entrambe determinate e regolate dalla proprietà inerente al tessuto d'essere sede di fatti diosmotici come, p. es., nell'assorbimento intestinale. Ma il passaggio di sostanze è regolato in modo che nell'ambiente interno dell'organismo alcune passano attraverso agli epitelî con grande facilità, altre passano più stentatamente o vengono anche trattenute. Ne deriva la possibilità di selezione delle sostanze che vengono assorbite. Un epitelio può anche offrire una barriera protettiva al passaggio di sostanze nocive; così, p. es., l'epitelio vescicale, se integro, non lascia che vengano assorbite le sostanze disciolte nell'urina. È noto poi che l'integrità degli epitelî è una difesa contro le infezioni di origine batterica. La funzione di protezione può esercitarsi in maniera puramente meccanica, quando sulla superficie libera delle cellule si formano cuticole, oppure quando nelle cellule s'elaborano sostanze speciali che le rendono dure e resistenti (corneificazione, cheratinizzazione, chitinizzazione, ecc.); si può avere la formazione di veri organi di difesa e d'offesa (corazze, corna, denti, ecc.).

Gli epitelî di rivestimento ricoprono la cute (epidermide), le mucose e le sierose propriamente dette (pleuro-pericardica e peritoneale). Una distinzione netta fra epitelî di rivestimento e ghiandolari o sensoriali non si può fare su dati morfologici o embriologici. Infatti i ghiandolari e i sensoriali derivano da quelli di rivestimento per differenziazione; mantengono con questi rapporti di continuità o di compenetrazione.

Per convenzione si denomina epitelio pavimentoso quello costituito da cellule poliedriche, rassomiglianti ai pezzi d'una pavimentazione. Epitelio cilindrico oprismatico, invece, è quello costituito da cellule più alte che larghe, di forma riferibile alla prismatica o alla cilindrica. La forma pavimentosa si trova dove l'epitelio compie solo le funzioni più semplici, di protezione e di diosmosi (epidermide, mucosa boccale, della farige, dell'esofago, della congiuntiva, della sierosa pericardica, pleurica, peritoneale). La forma prismatica o cilindrica è rappresentata, invece, dove si svolgono fenomeni più complessi, quali l'assorbimento e la secrezione (mucosa del tubo gastrointestinale); un numero relativamente grande d'elementi si trovano a contatto, da una parte con l'ambiente interno e dall'altra con l'ambiente esterno e nei processi fisiologici può essere utilizzata una maggior quantità di plasma elaboratore.

Epitelio pavimentoso. - Può essere semplice o stratificato. Quello semplice è formato da cellule disposte in uno strato unico. Spesso si tratta di cellule lamellari (sierose d'origine mesodermica: pleura, pericardio, peritoneo). In tali casi i singoli elementi cellulari appaiono individualizzati da un contorno bruno nero, quando si tratta un frammento del tessuto con una soluzione di nitrato d'argento e quindi s'espone all'azione riducente della luce. Le cellule in superficie presentano forma poligonale, o contorni ondulati, o leggermente sinuosi. Queste immagini che s'ottengono con l'azione del nitrato d'argento dànno però dell'epitelio pavimentoso un concetto incompleto e non del tutto esatto. Se ci preoccupiamo di mettere in evidenza con altri espedienti la massa citoplasmatica, si vede che la separazione in elementi cellulari distinti non è per lo più che parziale e precisamente limitata alla superficie che è rivolta verso la cavità della sierosa. La porzione basale è costituita da una massa sinciziale continua, oppure da cellule connesse fra loro per mezzo di larghi ponti protoplasmatici (fig. 1). Il plasma basale è denso, per lo più finemente granulare; quello superficiale è più trasparente, ha un aspetto ialino. Nel plasma basale si trovano i nuclei, a ogni nucleo corrisponde un'individualità cellulare o l'equivalente d'una cellula. I nuclei hanno forma discoidale e appaiono provveduti d'una membrana. Il contenuto è per lo più poco ricco di cromatina; questa assume nei preparati fissati e colorati aspetto granulare. Il nucleolo è più o meno manifesto e può anche mancare. In altri epitelî pavimentosi semplici, le cellule, invece d'essere riunite in sincizî, sono entità singole. Tali sono le cellule poligonali dell'epitelio che riveste la superficie timpanica della membrana del timpano. Le cellule dell'epitelio pavimentoso semplice possono raggiungere, aumentando in altezza, la forma cubica. Cubiche sono le cellule di rivestimento di molti dotti escretori ghiandolari; cubiche sono pure le cellule dell'epitelio retinico, e quelle che rivestono i plessi coroidei. Qualche epitelio pavimentoso semplice, per quanto ciò non si verifichi frequentemente, specie nei Vertebrati superiori, oltre alla funzione protettiva e a quella di regolare i fenomeni diosmotici, ha anche l'altra, che vedremo più spiccata in altri tipi d'epitelio, d'elaborare sostanze specifiche. Si ammette infatti che le cellule epiteliali dei plessi coroidei adempiano anche a una funzione secretiva in rapporto con la formazione del liquido cefalorachidiano (secrezione vescicolare di E. Grynnfeltt). È noto che le cellule dell'epitelio retinico, che è un epitelio cubico a un solo strato, formano nel loro interno un particolare pigmento detto fuscina in forma di granuli, di bastoncini e di cristalli aciculari; sono quindi cellule epiteliali pigmentate.

L'e. pavimentoso stratificato è costituito da parecchi strati di cellule le quali hanno press' a poco gli stessi caratteri delle cellule d'un epitelio pavimentoso semplice. Le cellule, nei varî strati, sono disposte con una certa regola e con una certa norma che si ripete per lo più, senza varianti notevoli, nei varî epitelî pavimentosi d'organi diversi e d'animali diversi. Lo strato basale, più profondo, è il più regolare. È formato da cellule cubiche, talvolta cilindriche, accostate le une alle altre e allineate in serie, con contorni netti, decisi; hanno un citoplasma denso e che si colora piuttosto intensamente; un nucleo vescicolare, ricco di cromatina che nei preparati fissati e colorati si presenta addensata in masse di varia forma. Si trovano spesso in questo strato fatti di proliferazione cellulare e perciò è anche detto strato generatore (C. Robin, A. Kölliker, L. Ranvier). La proliferazione provvede a reintegrare le perdite di cellule che si vanno compiendo negli strati più superficiali. Allo strato basale seguono, procedendo verso la superficie, due o più strati di cellule poligonali assai più irregolarmente disposte; ma sempre stipate le une appresso alle altre. Il numero di questi strati che seguono allo strato generatore, o germinativo, varia assai a seconda del tipo d'epitelio che si considera, a seconda della località, a seconda dell'animale nel quale viene studiato. Così si hanno, p. es., pochi strati nell'epitelio corneale e parecchi invece nell'epidermide; molti strati nell'epidermide d'un mammifero e pochi in quella d'un anfibio, ecc. L'aspetto delle cellule di questi strati varia notevolmente a mano a mano che ci portiamo verso la superficie. Esse si fanno sempre più appiattite fino ad assumere forma lamellare. Nell'epidermide le cellule superficiali subiscono il processo di corneificazione (fig. 2). In alcuni casi le cellule dello strato più superficiale presentano anche una cuticola che può essere molto spessa ed evidente e può presentare il carattere della striatura (fig. 3). Le cuticole possono assumere, specialmente nei Metazoi inferiori, uno sviluppo enorme così da sopraffare quello delle cellule dalle quali hanno avuto origine, possono confluire in massa continua e formare corazze spesso stratificate. In queste corazze cuticolari si raccolgono sostanze speciali che contribuiscono ad aumentare la resistenza delle corazze stesse (chitina, sali calcarei, ecc.). Questo avviene in sommo grado negli Artropodi.

Spesso avviene di trovarsi di fronte a reperti che dimostrano come le cellule dell'epitelio pavimentoso stratificato siano intimamente congiunte fra loro. Ciò appare con la massima evidenza specialmente negli strati di cellule che seguono immediatamente allo strato basale dell'epidermide dei Mammiferi e che costituiscono nel loro insieme quello che è detto strato di Malpighi. Queste cellule ancor oggi vengono denominate cellule spinose, perché si credeva un tempo che fossero come armate di spine e che, interponendosi le spine d'una cellula fra le spine delle cellule vicine, ne risultasse formato come una specie di sistema a ingranaggio. La denominazione di cellule spinose è impropria; infatti G. Bizzozero dimostrò trattarsi piuttosto di ponti protoplasmatici che, passando da una cellula all'altra e attraversando gl'interstizî intercellulari, connettono le varie cellule fra loro. Le ricerche più recenti poi dimostrarono che il citoplasma di queste cellule ha una struttura fibrillare; vi sono cioè differenziati fasci di fibrille le quali passano da cellula a cellula congiungendole; dando l'impressione di spine o di ponti intercellulari (fig. 4). L'epitelio in tal caso può quindi essere considerato come una specie di sincizio nel quale i singoli nuclei sono i rappresentanti delle varie entità cellulari. Le fibrille costituiscono, nel loro insieme, un sistema fascicolare che interessa tutto il sincizio. Secondo M. Heidenhain queste fibrille sarebbero destinate a esercitare, per tensione, una resistenza specifica. in modo da formare un sistema architettonico di resistenza.

In alcuni epitelî pavimentosi stratificati è accoppiata alla funzione protettiva e diosmotica quella d'elaborare sostanze specifiche. Nelle cellule dell'epidermide v'ha, per esempio, produzione di granuli di pigmento; fenomeno che può diventare imponente in alcuni individui e in alcune razze umane e in alcuni animali. Un altro prodotto d'elaborazione delle cellule epidermiche, e precisamente di quelle dello strato granuloso, è la cheratoialina che si presenta in forma di granuli irregolari aventi affinità per i colori basici, e l'eleidina che è costituita da una sostanza fluida che ha la proprietà di venir tinta in nero dall'acido osmico. L'eleidina proverrebbe da una trasformazione della cheratoialina e, a sua volta, trasformandosi in cheratina, determinerebbe la cheratinizzazione delle cellule dello strato corneo. In alcuni epitelî sono differenziate vere cellule secernenti; così nell'epitelio congiuntivale si trovano cellule mucipare. È facilmente dimostrabile, nelle cellule degli epitelî pavimentosi in genere, l'apparato della sfera ridotto per lo più al solo centrosoma col centriolo e più spesso ancora al solo centriolo o a un diplosoma. Nelle cellule dell'epitelio pavimentoso il condrioma è rappresentato per lo più da elementi che hanno forma di bastoncini o di filamenti brevi disposti nel senso dell'asse maggiore della cellula. L'apparato reticolare interno di Golgi è piccolo e circoscritto in vicinanza del nucleo. La sua posizione coincide per lo più con quella dell'apparato della sfera (fig. 5). Questa coincidenza però non pare che sia costante e assoluta (A. Massenti).

Epitelio cilindrico semplice. - Le cellule che lo compongono sono assai più alte che larghe; il diametro maggiore è quello perpendicolare alla superficie. Appaiono come cilindriche, specialmente quando vengono osservate isolate per disgregazione; ma se vengono osservate nella compagine del tessuto e specialmente nelle sezioni che le tagliano trasversalmente, si vede che sono accostate fra loro per facce piane, dando così l'impressione, in sezioni trasversali, d'un fitto mosaico a elementi poligonali; se ne deduce che le cellule hanno la forma di tanti piccoli prismi. Spesso poi queste cellule sono più larghe verso la superficie e vanno affilandosi nella porzione basale: hanno cioè una forma che ricorda il cono o la piramide piuttosto che il cilindro o il prisma. La porzione basale che appoggia sul tessuto sottostante all'epitelio può acquistare la forma d'una coda bifida o trifida o anche un aspetto frangiato. Una modalità dell'epitelio cilindrico è quella a cellule clavate come sono quelle che rivestono la cavità celomatica d'alcuni vermi. Anche fra le cellule cilindriche, come abbiamo visto per gli epitelî pavimentosi, furono descritte connessioni per mezzo di ponti intercellulari (M. Heidenhain). Qualche volta poi i limiti fra cellula e cellula non sono distinguibili ed è probabile che, specialmente in rapporto ad alcuni stati funzionali, costituiscano un sincizio. Il citoplasma è, per solito, uniforme, finemente granulare o fittamente alveolare. Il nucleo è leggermente ovale o ellittico, col massimo diametro disposto nel senso del diametro maggiore della cellula; è quasi sempre ricco di cromatina. Il condrioma è costituito, nella pluralità dei casi, da condrioconti disposti nel senso della lunghezza dell'elemento cellulare, con sede prevalente nella porzione basale e attorno al nucleo. Spesso i condrioconti sono molto numerosi, ammassati e aggrovigliati (fig. 6). Nelle cellule, come quelle della mucosa intestinale, che oltre a una funzione secretiva adempiono anche a quella dell'assorbimento, vi sarebbe un duplice gruppo di condriosomi, uno situato nella zona basale o sottonucleare e l'altro nella zona sopranucleare (C. Champy). L'apparato reticolare interno, piuttosto circoscritto, è situato in prossimità dei nuclei; di solito, nella porzione basale del citoplasma (fig. 7); qualche volta però, specialmente in rapporto ad alcuni stati funzionali, si può trovare nella porzione rivolta verso la superficie. Spesso le cellule epiteliali cilindriche prismatiche contengono uno o due centrioli che, qualche volta, ma non frequentemente, possono essere racchiusi in un centrosoma. Quando esistono queste formazioni del cosiddetto apparato centrale o della sfera, esse stanno situate al polo della cellula che è rivolto verso la superficie libera, talvolta proprio in corrispondenza dell'estremità. Quasi sempre la faccia prospiciente la superficie dell'epitelio è provveduta d'una cuticola più o meno manifesta. Le cellule cilindriche possono anche essere provvedute di ciglia vibratili (fig. 8); abbiamo allora un epitelio cilindrico cigliato. Le ciglia sono espansioni filiformi, per lo più brevi, regolarmente disposte in serie lineare, eguali fra di loro in lunghezza. Hanno la proprietà di muoversi vibrando spontaneamente, ritmicamente e metacronicamente. Nella cellula l'insieme delle ciglia costituisce l'apparato cigliato; nel quale possiamo distinguere tre porzioni: la porzione libera, la porzione marginale o basale, la porzione intracellulare. La porzione libera è la parte realmente funzionale ed è costituita da tante individualità distinte sporgenti dalla superficie libera della cellula e vibratili. La porzione intracellulare, o radice, è costituita da un complesso fibrillare nel quale ogni fibrilla è la continuazione d'un ciglio libero. Appare come una differenziazione fibrillare del citoplasma: questo complesso fibrillare intracellulare è raccolto per lo più in fascio. La porzione marginale dell'apparato cigliato corrisponde al limite periferico della cuticola, quando questa esiste. Questa porzione marginale è caratterizzata dalla presenza, al limite fra porzione interna e porzione libera d'ognuna delle ciglia, d'un corpicciolo ben differenziabile per la colorazione intensa che assume con alcune sostanze coloranti (ematossilina ferrica). È detto corpuscolo basale o blefaroplasto e ha tutti i caratteri d'un centriolo e talvolta d'un diplosoma. Le ciglia d'alcune cellule cigliate sono anche provvedute d'un ispessimento o pedicello bastonciniforme che fa seguito al corpuscolo basale nel primo tratto della porzione libera delle ciglia (fig. 9). Meno diffuse, specialmente nei Metazoi superiori, sono le cellule epiteliali flagellate. Dalla superficie libera della cellula sporge un unico filamento o flagello (filamento esterno), che fa capo, nel citoplasma, a un corpuscolo basale che spesso è un diplosoma. Talvolta un filamento interno, o radice del flagello, dal corpuscolo basale s'estende nella porzione più interna del citoplasma. Nell'epitelio cilindrico si trovano con frequenza, fra le cellule di rivestimento, altre cellule che hanno funzione secretrice. Tali sono le cellule mucipare; reperto comunissimo, p. es., nella mucosa intestinale. Talvolta le cellule mucipare possono costituire da sole il rivestimento epiteliale d'una mucosa, come si verifica nello stomaco. Nel periodo d'attività, le cellule mucipare non presentano sempre lo stesso aspetto. Talvolta il secreto, e cioè il muco, si raccoglie in forma di granuli che vengono espulsi come tali e fluidificano solo dopo essere stati espulsi; così funzionano le cellule della mucosa gastrica. Le cellule mucipare allora non differiscono gran che dalle comuni cellule cilindriche per la forma. Per lo più invece, e questo è il caso, p. es., delle cellule mucipare della mucosa intestinale, la secrezione s'inizia con la comparsa di fini granuli che ben presto ingrandiscono e confluiscono in granuli più grossi; questi, a loro volta, si trasformano in gocciole e blocchi di muco che riempiono la porzione più superficiale della cellula dilatandola ad ampolla. La massa di muco che ne deriva è chiara e trasparente, sporge anche in parte dalla superficie libera delle cellule; presenta le reazioni della mucina (fig. 10). La cellula mucipara, in questo stadio, ha una forma caratteristica ed è detta anche cellula caliciforme. La porzione ristretta del calice è la porzione basale; questa è costituita da poco protoplasma stipato, denso e cromofilo. V'è compreso il nucleo che appare spostato in questa parte della cellula dal muco che s'è accumulato nella porzione superficiale o dilatata del calice. Il nucleo, per compressione, appare anche deformato.

Epitelio cilindrico stratificato. - È costituito da parecchi strati di cellule (fig. 11). In questo tipo d'epitelio, per lo più, solo le cellule che formano lo strato superficiale hanno i caratteri veri e proprî dell'epitelio cilindrico; gli altri strati di rado presentano la forma cilindrica e prismatica. Lo strato basale è composto di cellule cubiche o piramidali con l'apice rivolto verso la superficie; seguono strati di cellule di forma irregolare, spesso fusate e finalmente, alla superficie, le cellule nettamente cilindriche. Queste possono essere provvedute di cuticola e di ciglia. Gli epitelî di rivestimento appoggiano quasi sempre sopra un tessuto di natura connettivale con l'interposizione d'una membranella sottilissima, uniforme e senza struttura evidente (anista). È detta lamina basale o vitrea. Secondo alcuni è di natura collagena; altri (A. Policard) la interpretano come di natura cuticolare. Gli epitelî di rivestimento generalmente non sono provveduti di vasi sanguigni; ma vi si distribuiscono variamente fibre nervose sensitive che si dimostrano con tecnica appropriata (fig. 12).

Epiteli ghiandolari. - Quando parecchi elementi epiteliali che hanno funzione secretiva sono riuniti insieme in modo da formare un organo distinto, quest'organo prende il nome di ghiandola. La ghiandola può essere piccolissima, anche microscopica e molto semplice; può essere formata da pochi elementi cellulari, com'è il caso, per esempio, delle cellule sebacee; ma può raggiungere anche un alto grado di complessità, sia per la quantità enorme d'elementi cellulari che prendono parte alla sua costituzione, sia per la disposizione complicata di questi, sia per il fatto che gli altri tessuti, tra questi in modo particolare il connettivo, possono prender parte all'assetto strutturale della ghiandola. Ne risulta allora una vera architettura che può anch'essere difficilmente analizzabile e che rende indaginoso lo studio della minuta struttura d'alcuni organi ghiandolari quali sono, per es. il pancreas, il fegato, il rene, ecc. Le ghiandole possono essere distinte in esocrine, che sono quelle che versano il prodotto di secrezione alla superficie del corpo o delle mucose, edendocrine, quelle il cui prodotto di secrezione, per le vie sanguigne o linfatiche, viene portato in circolo. Tale distinzione basata sulla funzione dobbiamo mantenerla anche dal punto di vista morfologico, perché il piano di struttura delle prime è nettamente distinto da quello delle seconde. Le ghiandole esocrine sono diremo così, aperte perché presentano sempre una via aperta verso l'esterno; le endocrine sono chiuse, perché né per una via prestabilita, né per una via temporanea possono versare all'esterno il prodotto della secrezione; questo passa nel sistema vascolare per endosmosi, assorbimento, ecc.

Ghiandole esocrine. - Sono sempre in continuazione diretta con un epitelio di rivestimento. L'apertura della ghiandola all'esterno, alla superficie della cute o d'una mucosa, avviene appunto per il continuarsi dell'epitelio che delimita la cavità o il sistema delle cavità ghiandolari con l'epitelio superficiale di rivestimento. Anche geneticamente la ghiandola deriva da un epitelio di rivestimento o per gemmazione o per invaginazione. Le ghiandole s'approfondano, e spesso considerevolmente, nel tessuto connettivo sottostante all'epitelio di rivestimento dal quale hanno avuto origine e col quale la ghiandola si mantiene unita per mezzo del suo dotto escretore. Fanno eccezione le ghiandole intraepiteliali che sono, per così dire, immedesimate con l'epitelio di rivestimento stesso.

Ghiandole intraepiteliali. - Queste ghiandole sono rappresentate da gruppi di poche cellule secernenti che stanno allineate con le altre cellule dell'epitelio di rivestimento. Compiono generalmente una secrezione mucosa. Furono ritrovate in parecchie mucose; in quella dell'uretere del cavallo, dell'uretra umana e d'altri Mammiferi, della cistifellea del cane, della cassa del timpano, della tromba d'Eustachi, ecc. Questi gruppi di cellule versano direttamente il secreto alla superficie della mucosa; non hanno quindi un dotto escretore differenziato.

Ghiandole tubolari. - Le ghiandole tubulari sono sempre fondamentalmente costituite o da tubuli o da sistemi di tubuli dei quali un'estremità termina a fondo cieco; l'altra s'apre alla superficie del tegumento o d'una mucosa. L'epitelio che costituisce la parete del tubulo talvolta è cubico, come nelle ghiandole sudoripare; talvolta cilindrico, come nelle ghiandole di Lieberkühn dell'intestino. Può anche essere formato da cellule a ciglia vibratili, come nelle ghiandole del collo dell'utero. Le ghiandole tubulari semplici sono quelle che mantengono allo stato definitivo il carattere embrionale di gemmazioni cave d'un epitelio di rivestimento. Hanno la forma di tubicini per lo più rettilinei e brevi, di dimensioni microscopiche (fig. 13). Le ghiandole di Galeati e di Lieberkühn dell'intestino sono tipiche ghiandole tubulari semplici; tali sono anche, per quanto spesso siano più o meno ramificate, le ghiandole del fondo dello stomaco. La cavità o lume ghiandolare per solito è angusta, capillare; per lo più è uniforme e regolare in tutto il suo percorso; ma può presentare o una dilatazione terminale a cul di sacco, oppure espansioni seriali lungo il suo percorso. Può presentare anche brevi e sottili espansioni che s'insinuano fra cellula e cellula della parete e perfino, come G. Golgi ed E. Müller osservarono nelle ghiandole peptiche, veri apparati canalicolari a reticella che avvolgono le cellule ghiandolari, addentrandosi anche nell'interno del corpo cellulare. Un tipo particolare di ghiandola tubulare semplice, ma modificata nella sua forma è la ghiandola a gomitolo (fig. 14). Il tubulo piuttosto lungo è, per un certo tratto, rettilineo; ma, a distanza più o meno grande dallo sbocco della ghiandola, incomincia a presentare delle inflessioni, delle volute e quindi delle anse che s'avvolgono su loro stesse in modo da formare un gomitolo. Questo è il carattere che hanno le ghiandole sudoripare. Quando una ghiandola tubulare si presenta suddivisa in tubuli secondarî è detta ghiandola tubulare ramificata. Spesso le ghiandole del fondo dello stomaco sono ramificate. Pure ramificate sono le ghiandole della porzione cervicale dell'utero. Le ghiandole tubulari, non solo per il fatto d'essere formate da tubuli ripetutamente ramificati, ma anche per altre complessità strutturali, possono, pur mantenendo la fondamentale costituzione tubulare, raggiungere un assetto morfologico intricato, dimensioni macroscopiche e in parecchi casi anche cospicue. Sono dette allora ghiandole tubulari composte. Il rene (v.), p. es., è una ghiandola tubulare composta (fig. 15).

Il fegato (v.) primitivamente è pure una ghiandola tubulare composta.

Ghiandole alveolari. - Anche le ghiandole alveolari si possono distinguere in semplici o composte, a seconda della minore o maggiore complessità strutturale. La ghiandola alveolare semplice, che è sempre di dimensioni microscopiche, ha l'aspetto generale d'una piccola ampolla rotondeggiante la cui porzione affilata termina in una boccuccia per l'escrezione. Le cellule secretrici delimitano la cavità nella quale si raccoglie per breve tempo il prodotto della secrezione prima d'essere espulso. Di questo tipo sono alcune ghiandole cutanee degli Anfibî. Le ghiandole sebacee della cute dei Mammiferi sono pure alveolari, ma per lo più costituite da almeno due o tre alveoli confluenti in un dotto escretore unico (fig. 16). Quando poi una ghiandola è costituita da parecchi alveoli, che fanno capo a un tubulo unico, più o meno distinto, nel quale confluisce il prodotto della secrezione per essere, attraverso a quello, eliminato, essa è detta alveolare composta. Ora si può dare che gli alveoli facciano tutti capo all'estremità del tubulo escretore, come si verifica per alcune ghiandole sebacee o per le ghiandole piloriche; oppure si può dare che gli alveoli siano appesi lateralmente a un tubulo che può raggiungere anche una discreta lunghezza, come si verifica per le ghiandole di Meibomio delle palpebre (fig. 17).

Ghiandole otricolari. - Ci sono ghiandole per le quali riesce imbarazzante il riferimento alla categoria delle ghiandole alveolari o tubulari. Si tratta di ghiandole, com'è per es. la prostata, che sono formate da tubuli ramificati, a lume ampio, a decorso irregolare, anfrattuoso e presentanti larghe dilatazioni sacciformi o otricoli.

Ghiandole tubulo-alveolari. - Sono quelle costituite da una porzione tubulare e da una porzione alveolare in continuità l'una con l'altra. Sono rappresentate da un tubulo più o meno ramificato che porta, all'estremità dei rami e lungo il decorso di questi, appendici di forma alveolare.

Considerate nel loro insieme queste ghiandole, assomigliano a un grappolo d'uva il cui raspo rappresenterebbe la porzione tubulare e gli acini la porzione alveolare. Per questo tali ghiandole furono anche dette acinose, racemose, ecc. (fig. 18). Quelle ghiandole che meglio rappresentano il tipo corrispondente a questa categoria hanno la porzione alveolare ben distinta dalla porzione tubulare; fra alveolo e tubulo v'è cioè una certa demarcazione. Qualche volta anzi il tratto d'unione fra tubulo e alveolo è contrassegnato da caratteri speciali e prende il nome di segmento intercalare; ciò si può osservare nella ghiandola parotide, nella ghiandola sottomascellare dell'uomo. Ma vi sono ghiandole nelle quali la demarcazione fra porzione tubulare e alveolare non è netta. La ghiandola sottolinguale dell'uomo, la porzione esocrina del pancreas sono così costituite. Se si vuol fare una distinzione delle ghiandole alveolo-tubulari fra semplici e composte, ci dobbiamo basare sopra un criterio molto relativo e indicare come alveolo-tubulari semplici quelle ghiandole che sono costituite da un tubulo con pochissime ramificazioni e pochi alveoli; come alveolo-tubulari composte, quelle nelle quali la porzione tubulare è molto ramificata e provveduta di molti alveoli. Ghiandole tubulo-alveolari relativamente semplici troviamo in molte mucose, come nella mucosa boccale, faringea, uretrale, ecc. Le ghiandole tubulo-alveolari composte, invece, possono costituire organi di mole anche cospicua, come sono p. es., le ghiandole salivari, il pancreas. In queste i tubuli e le ramificazioni di essi coi rispettivi alveoli sono disposti in tutte le direzioni possibili, in varî piani e con decorso irregolare (fig. 19). Nell'albero tubulo-alveolare dobbiamo distinguere una parte essenzialmente deputata al lavorio della secrezione e una parte prevalentemente deputata all'escrezione ghiandolare. Abbiamo visto che morfologicamente non è sempre facile distinguere con netta demarcazione la porzione tubulare dalla porzione alveolare; orbene, è ancora più difficile stabilire una netta demarcazione fra porzione secernente e porzione semplicemente escretrice. La porzione alveolare è quella che essenzialmente provvede alla formazione del secreto; la porzione tubulare invece all'escrezione; non di rado è però dimostrabile anche per questa, sia pure in parte minore, una funzione secretrice. Le cellule degli alveoli sono per lo più di forma conica o piramidale, con l'apice rivolto verso la cavità alveolare. Il nucleo è ricco di cromatina disposta in zolle o a reticolo; il condrioma è di solito rappresentato da condrioconti abbondanti; l'apparato reticolare interno di Golgi ha come sede preferita la zona immediatamente sovrastante al nucleo, fra questo e il polo della cellula rivolto verso il lume. Oltre a questi caratteri fondamentali e generali delle cellule, è facile trovare nella porzione basale di questi elementi, a lato del nucleo e della zona sottostante a questo, quel complesso di formazioni che vengono descritte come ergastoplasma e paranuclei. Nella porzione interna si trovano raccolte sostanze specifiche e cioè quei granuli che vengono generalmente detti granuli di secrezione o di zimogene, qualche volta anche, sostanze che possiamo identificare con speciali reazioni microchimiche e che costituiscono il prodotto principale della secrezione, p. es., la mucina (fig. 20).

Ghiandole endocrine. - Le ghiandole endocrine, o a secrezione interna, o chiuse, non hanno apparato escretore. In esse è rappresentata solo la parte secernente che può essere variamente ordinata e disposta.

Ghiandole a vescicole chiuse sono come la ghiandola tiroide, quelle formate da vescicole di forma che per lo più s'aggira intorno alla sferoidale. Sopra la membrana propria basale, che delimita ogni vescicola dal connettivo interstiziale, sta disposto l'epitelio. Questo è per lo più costituito da un unico strato di cellule cubiche, qualche volta cilindriche, che delimitano, come un regolare rivestimento, la cavità della vescicola (fig. 21). Intorno a ogni vescicola una ricca rete capillare sanguigna provvede all'assorbimento del prodotto specifico della secrezione. Secondo alcuni a questa funzione sarebbero anche deputati i vasi linfatici.

Corpuscoli epiteliali solidi. - Sono quelle ghiandole endocrine nelle quali non esiste nessuna formazione cavitaria preformata per raccogliere il prodotto della secrezione. Sono costituite da accumuli di cellule secernenti; queste appoggiano sopra la membrana basale che le separa dal connettivo interstiziale, e sono disposte talvolta in forma di cordoni pieni, tal'altra di noduli o d'isolotti. Il secreto passa direttamente dalle cellule nei vasi sanguigni o linfatici. Un bell'esempio di ghiandole endocrine a cordoni offrono spesso le paratiroidi nelle quali l'epitelio secretore è raccolto in cordoni ramificati e anastomizzati in forma di reticolo e che quindi, nelle sezioni, appaiono tagliati in vario senso (fig. 22). In accumuli nodulari invece stanno raccolte le cellule dell'ipofisi umana, quelle della sostanza midollare della capsula surrenale, ecc. In qualunque tipo di ghiandola, le cellule dei tubuli o degli alveoli delle ghiandole esocrine, oppure le cellule degli accumuli cellulari pieni delle ghiandole endocrine appoggiano sopra una membranella che è detta membrana propria o lamina basale. Questa ha la struttura che è propria del cosiddetto tessuto connettivo del tipo reticolare. Sulla sua superficie esterna stanno spesso addossati elementi cellulari di forma svariata, provveduti di prolungamenti e che sono da ritenersi istiociti. Tutte le ghiandole hanno poi stretto rapporto col tessuto connettivo collagene. Questo circonda le ghiandole piccole e semplici; le più voluminose e complesse vengono, oltre che avvolte, anche compenetrate dal connettivo. Questo tessuto forma alla superficie della ghiandola un involucro o capsula dalla quale setti principali s'approfondano nell'interno della ghiandola; questi setti a loro volta si risolvono in setti di secondo e di terzo ordine. Ne risulta sepimentazione o suddivisione della porzione ghiandolare propriamente detta in lobi e in lobuli. Il connettivo interstiziale si fa sempre più delicato a mano a mano che s'addentra nell'intima struttura dei parenchimi avvicinando gli elementi ghiandolari, e finisce con l'assumere i caratteri proprî del tessuto reticolare. Tutte le ghiandole sono sempre riccamente vascolarizzate e sono provvedute di nervi in parte vasomotori e in parte secretori. Questi ultimi assumono intimi e complessi rapporti con le cellule ghiandolari (fig. 23).

Epitelî sensoriali. - Sono quelli che rivestono la superficie impressionabile degli organi di senso specifici. In seno a questi epitelî si possono trovare vere cellule nervose che prendono il nome di cellule sensoriali; oppure cellule che non presentano i caratteri di vere cellule nervose, che hanno mantenuto il loro carattere semplicemente epiteliale, ma che però si sono differenziate morfologicamente e funzionalmente; hanno acquistato una squisita irritabilità e quindi la proprietà di venire impressionate dagli stimoli. Queste sono denominate cellule pseudosensoriali(A. Prenant). Le cellule sensoriali vere e proprie sono cellule nervose che, invece di differenziarsi dal territorio dal quale si differenziano le altre cellule nervose (solco e canale midollare), si differenziano, per solito più tardivamente, dagli abbozzi epiteliali o placodî degli organi di senso periferici. Hanno sempre un prolungamento nervoso che si continua in una fibra nervosa e questa termina nel nevrasse: sono omologhe alle cellule dei ganglî spinali. Hanno per lo più forma fusata; un polo è quello che si continua col prolungamento nervoso; l'altro periferico affiora alla superficie. Questo è spesso provveduto d'espansioni coniche o flagelliformi oppure di ciglia che sporgono dalla superficie epiteliale. Queste cellule sono per lo più allineate insieme con cellule epiteliali comuni e da queste diversificano anche per il fatto che, come le cellule nervose, presentano una struttura neurofibrillare. In alcuni Metazoi inferiori (Celenterati, Ctenofori), sono largamente rappresentate. Nei Metazoi superiori, invece, sono rappresentate in modo assai limitato in alcuni territorî soltanto. Tali sono le cellule olfattive della mucosa olfattiva (fig. 24). Più spesso negli epitelî sensoriali dei Metazoi superiori non si trovano vere cellule nervose o sensoriali; ma si trovano quelle speciali cellule che si chiamano, come abbiamo detto, pseudosensoriali. Queste, a differenza delle cellule sensoriali, non hanno un prolungamento nervoso che si continua in una fibra nervosa di senso. Fra queste cellule pseudosensoriali e il nevrasse sono sempre interposte le cellule dei ganglî cerebrospinali il cui prolungamento periferico termina a ridosso di queste cellule assumendo con esse particolari rapporti, mentre il prolungamento centrale fa capo al nevrasse.

Le cellule pseudosensoriali sono per lo più di forma cilindrica o fusata, con la porzione libera e più superficiale spesso provveduta di ciglia, di flagelli o di pennacchi. La presenza di queste formazioni contribuisce a rendere queste cellule particolarmente impressionabili. Di tal natura sono le cellule dei corpuscoli gustativi  e le cellule uditive dell'organo di Corti o quelle delle creste acustiche destinate a trasmettere le impressioni connesse al senso dell'equilibrio.

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LA STATUA DI ZEUS A OLIMPIA

La statua di Zeus è un trono alto circa quattordici metri con spalliera diritta e culminante con figure di dei; braccioli sostenuti da sfingi; il dio era seduto con peplo drappeggiato, che era d'oro; i piedi poggianti su uno sgabello lavorato, cesellato e poggiante su un leone a tutto tondo; calzari cesellati con lavori di scene di guerre; nella mano destra reggeva una vittoria, che si dice fosse d'oro e misurasse due metri...
 

Con la mano sinistra regge un'asta molto lunga poggiante sul terreno e avente in cima un'aquila d'oro; la faccia del Dio esprime bontà e gioia, come dice Crisostomo. La testa è incoronata di olivo. La faccia e la parte scoperta del corpo erano d'avorio cesellato, mentre erano d'oro e di altri metalli preziosi barba e capelli. Pietre preziose disseminate nei punti opportuni, ad esempio gli occhi. Qualcosa possono dirci, a tal proposito, le statue dei bronzi di Riace. Pausania descrive minutamente il gran numero di figure che sono nei piedi del trono e attorno ad esso sulla base; si giunge perfino a venti figure di dei che assistono alla genesi di Pandora. Il tutto poggiava su un basamento di marmo pario, alto uno o due metri. Quando si pensa che la statua di Minerva, nel Partenone, era visibile ai naviganti che giravano capo Sunio, quasi fosse un faro ideale, si ha l'idea della grandiosità di tutti i monumenti che Fidia affidò ai posteri.

Sarebbe facile affermare che i cosiddetti "Bronzi di Riace", essendo di Scuola fidiaca, potrebbero darci un'idea della grandiosità della concezione artistica del sommo Fidia, ma non siamo nè certi che vengano da tale scuola, nè, se così, fosse, bastano a darci una definizione del massimo artista e del suo "Zeus di Olimpia". Abbiamo pochissime fonti, nessuna immagine dello "Zeus" e poche e vaghe descrizioni, come quella che ci dice che era alta oltre i tredici metri.

Dice Pausania (libro V, 11, 1-10): 
Il Dio, costruito d'oro e d'avorio è assiso in trono; una corona, che imita i rami di olivo, gli sta sul capo. Egli porta nella mano destra una Vittoria, anch'essa d'avorio e d'oro, che tiene una tenia e porta una corona in testa. Nella mano sinistra del dio è uno scettro ornato di ogni genere di metalli. L'uccello, che è posto in cima allo scettro, è l'aquila. D'oro sono anche i calzari del Dio e così pure il mantello; sul mantello sono posti come ornamento piccole figure e fiori di giglio. Il trono è variamente ornato di oro e pietre preziose ed anche di ebano e d'avorio, ed in esso ci sono figure rappresentate in pittura e figure scolpite. In ciascuna delle gambe del trono sono quattro Vittorie, che rappresentano lo schema delle danzatrici; ce ne sono poi altre due alla base di ciascuna gamba. Sopra ciascuna delle gambe anteriori si trovano dei fanciulli tebani rapiti da Sfingi, e, sotto le Sfingi, Apollo e Artemide saettano i figli di Niobe. Tra le gambe del trono sono quattro sbarre, ciascuna delle quali traversa dall'una all'altra gamba. Sulla sbarra anteriore (quella che c'è proprio dirimpetto all'entrata) si trovano sette statuette; l'ottava infatti non sanno in che modo sia sparita. Sopra alle rimanenti sbarre è rappresentata la schiera combattente con Eracle contro le Amazzoni; il numero di queste e di quella insieme è di ventinove.
Anche Teseo è in mezzo ai compagni di Eracle. Però non le sole gambe sostengono il trono, ma anche colonne eguali e poste fra esse. Non è possibile andare sotto il trono, così come noi in Amicle penetriamo all'interno. In Olimpia sono d'impedimento certe barriere a guisa di muri.......
Nella parte più alta del trono ed a maggiore altezza del capo della statua, Fidia fece, da una parte, le Carìti e, dall'altra, le Ore, le una e le altre in numero di tre. Lo sgabello posto sotto i piedi di Zeus, chiamato "thranion", dagli abitanti dell'Attica, ha leoni d'oro, e, scolpita in rilievo, la battaglia di Teseo contro le Amazzoni, la prima prodezza degli Ateniesi contro stranieri. Per avere un'idea di questa statua ricorriamo alle monete in cui altri artisti avevano, più o meno male, riprodotto l'effige e così citiamo alcune monete di Elide al tempo di Adriano; esiste una pittura murale scoperta ad Eleusi. Sappiamo che Adriano ne ordinò una riproduzione ridotta, in oro, per metterla forse nella sua villa di Tivoli e che, a sua volta, fu riprodotta su monete.
Si discute dei "braccioli del trono", perchè si suppone che fossero sostenuti da sfingi, che ci fossero due leoni d'oro a tutto tondo, e non in bassorilievo, insomma ci sarebbe tanto da dire, ma la grandiosità e la bellezza suprema di questa statua ci sfugge sempre e noi siamo condannati ad intuire il mistero come si suole fare di certe entità credute ma mai viste da occhi umani, in realtà vera e fotografata.
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CLAUDIO

"Cara Livia, come mi hai chiesto, ho discusso con Tiberio se dare un qualche incarico a tuo nipote Claudio in occasione dei giochi di Marte, e siamo giunti ad una comune decisione: se è normale - ma ne dubito - è necessario trattarlo come suo fratello e concedergli incarichi e responsabilità secondo il suo rango; se invece non lo riteniamo in possesso di tutte le facoltà fisiche e mentali, sarà bene non esporre al ridicolo né lui né la nostra famiglia…."

Così si esprimeva Augusto in una lettera a sua moglie Livia riferendosi a Claudio, figlio di Druso e quindi nipote della stessa Livia che, al momento del suo matrimonio con Augusto, era di Druso già incinta.
Descritto come malaticcio e incerto sulle gambe, balbuziente, per tutta la vita torturato da dolori allo stomaco così forti da farlo più volte pensare al suicidio, con uno sgradevole sorriso e la bocca che schiuma bava quando è preso da un eccesso d'ira, Claudio è una figura singolare e probabilmente a torto ricordato dalla maggior parte delle fonti come assolutamente inetto e stolto.

Nasce a Lugdunum (Lione) il primo di agosto del 10 a.C., terzo figlio di Nerone Druso, il fratello di Tiberio, e Antonia Minore, sorella di Augusto. Ritenuto mentalmente ritardato fin da piccolo, non gode nemmeno della considerazione dei suoi più stretti familiari, tanto che la madre si riferisce spesso a lui come a "una caricatura d'uomo che la natura ha dimenticato di portare a termine" e ne fa la pietra di paragone della stupidità, mentre Augusto si limita a definirlo misellus (poverino). Costantemente escluso dalla vita politica - Augusto gli concede solamente una simbolica carica sacerdotale e quasi lo dimentica anche nel suo testamento relegandolo fra gli eredi di terzo grado - ottiene solo nel 37 d.C. dall'imperatore Gaio (detto Caligola e figlio di Germanico, fratello di Claudio) di essere suo collega di consolato per soli due mesi. Ma anche questa carica gli è conferita giusto per salvare le apparenze. 

Nonostante trascorra buona parte della sua vita all'ombra dei suoi altolocati parenti, Claudio diviene fortunosamente  imperatore all'età di cinquant'anni suonati, immediatamente dopo la congiura nella quale Caligola viene ucciso. Volendo leggere in questo un segno benevolo della fortuna, le fonti ricordano che già egli aveva avuto segnali di predestinazione durante il suo primo ingresso al Foro avvenuto parecchi anni prima. Si narra infatti che in quell'occasione un'aquila fosse volata proprio sopra Claudio, finendo poi per posarsi sulla sua spalla destra.

La vicenda che vede Claudio divenire imperatore assume quasi i toni del ridicolo. Si racconta che, con il cadavere di Caligola ancora caldo e il palazzo imperiale invaso dai pretoriani in armi, Claudio, terrorizzato, si sia nascosto dietro una pesante tenda sperando di passare inosservato. Un soldato, attraversando la stanza, vede però i piedi del futuro imperatore spuntare dal drappo. Riconosciutolo, insieme agli altri commilitoni accorsi, lo solleva di peso portandolo all'accampamento militare. Qui Claudio trascorre l'intera notte in preda al panico, certo che gli verrà riservata la stessa fine del nipote appena assassinato. Invece, mentre il Senato si interroga sulla opportunità di restaurare la repubblica e il popolo, che guarda a Claudio con simpatia, minaccia tumulti invocandolo come unico possibile imperatore, i pretoriani gli giurano fedeltà decretando definitivamente la sua nomina nonostante egli non possa certo vantare lo stesso glorioso passato militare del fratello Germanico, morto nel 19 d.C. e idolatrato dalle truppe.

Claudio, ancora incredulo per lo scampato pericolo e felice per l'insperata considerazione, dispone immediatamente una donazione di quindicimila sesterzi a ciascun soldato, risultando così il primo imperatore disposto a pagare la fedeltà dei pretoriani.

Esagerato e morigerato al tempo stesso, modesto e iracondo, imprevedibile e ovvio ai limiti della stupidità, Claudio è forse la personificazione della contraddizione. Rifiuta di essere chiamato imperatore e rifugge da qualsiasi ostentazione di potere. Onora i famigliari morti come primo atto del suo imperio, conferisce onori divini alla nonna Livia, proibisce qualsiasi festeggiamento nel giorno della sua elezione in quanto anche giorno della morte del nipote Caligola, proclama un atto di amnistia per tutti quelli che, prima del suo avvento al potere, hanno invocato la restaurazione della repubblica. Contemporaneamente, però, fa giustiziare alcuni di coloro che hanno congiurato contro Caligola, pur facendo annullare di tutti gli atti del suo predecessore.

Di solito mite, si lascia trascinare da eccessi d'ira e da palesi crudeltà e prova un perverso piacere di fronte ai patimenti di coloro che vengono sottoposti a tortura, attardandosi ad osservare le smorfie di dolore sul volto dei condannati. Ama visceralmente i combattimenti al circo e spesso costringe anche gente comune a combattere nell'arena. Si pone però con modestia nei confronti del senato e dei magistrati e assiste come un normale spettatore ai giochi che questi ultimi offrono al popolo, tributando loro un rispettoso saluto come un cittadino qualsiasi.
Si occupa dell'amministrazione della giustizia con estremo impegno, non diserta i suoi doveri nemmeno durante le feste comandate, revisiona varie disposizioni di legge che ritiene inique, cercando di inasprirle o di renderle maggiormente tolleranti a seconda dei casi. Tuttavia, nonostante il suo fervente impegno teso ad una migliore amministrazione della giustizia, le fonti riportano velenosi aneddoti su sentenze quanto mai bizzarre e dettate dall'umore del momento.
"Sono d'accordo con chi ha ragione" lo si sente decretare durante un processo, sotto lo sguardo allibito di giudici e magistrati che ben presto non lo tengono in nessuna considerazione.

E ancora, arriva a promulgare sentenze a favore di una delle parti contendenti semplicemente perché quella avversa non si è presentata al processo; abbandona precipitosamente un'udienza nel Foro di Augusto per correre a sedersi a tavola quando improvvisamente giungono alle sue narici i profumi invitanti di un banchetto nel tempio di Marte; si addormenta durante i processi russando rumorosamente a causa dell'insonnia che tormenta le sue notti.
Non è da escludersi però che tanti e tali eccessi riportati dalle fonti siano stati ad arte ingigantiti da un senato in parte spodestato dall'imperatore nella competenza sui casi di tradimento e quindi fortemente irritato nei confronti di Claudio. La perseveranza dell'imperatore nell'adempimento dei propri doveri diviene proverbiale tanto che le monete coniate sotto il suo impero ricordano la "constantia augusti".
Evidentemente consapevole dei suoi limiti, Claudio arriva addirittura a tentare di giustificare le sue stranezze dicendo di aver sempre simulato un comportamento ai confini dell'idiozia per scampare alla congiura contro Caligola. Nessuno, ovviamente, gli crede e comincia a circolare un irriverente libello dal titolo "La congiura degli stolti". Nel 42 d.C. il governatore dell'alta Illiria, Marco Furio Camillo Scriboniano, sobilla un tentativo di ribellione, soffocato però sul nascere. La cosa spaventa tanto Claudio da portarlo a vivere in continua apprensione e lo induce a inasprire le misure di sicurezza nei confronti della sua persona con tale rigore da farlo uscire indenne da almeno sei complotti orditi contro di lui.

Quanto alle azioni militari, che pure non mancano, Claudio non vi partecipa mai direttamente. E' presente solo durante la conquista di Camolodunum, l'odierna Colchester, allora capitale del territorio dei Belgi nella bassa Inghilterra. La campagna di Britannia è infatti vittoriosamente condotta da Aulo Plauzio che annette definitivamente l'Inghilterra meridionale e centrale all'Impero, impresa fallita sotto Caligola.
Nello stesso periodo, Claudio annette all'impero anche due provincie della Tracia, che diventano così provincia romana a tutti gli effetti e preziosa fonte di reclutamento di truppe.

Relativamente alle truppe ausiliarie, Claudio dà particolare enfasi alla concessione della cittadinanza a coloro che hanno prestato servizio nell'esercito per almeno venticinque anni, allargando tale diritto anche ai loro figli e alle mogli, e continuando nella elargizione dei cosiddetti "diplomi" di bronzo già introdotti dai suoi predecessori.
Questo non è certo in contrasto con la visione che Claudio ha dell'Impero. Dimostrando una visione politica straordinariamente moderna, egli infatti tende a ritenere la composizione multietnica dei territori annessi una possibilità di progresso piuttosto che un elemento disgregante. Pur rimanendo convinto della superiorità dei cittadini romani nei confronti dei provinciali, Claudio caldeggia la presenza in senato anche di membri provenienti dalle provincie non ancora "romanizzate".

Come già ricordato, l'impegno con il quale Claudio si adopera durante tutto il suo "mandato" è indubbio. Non potendo fare tutto da solo, cerca la collaborazione di personaggi, soprattutto liberti, come Polibio (ministro a studiis, che conferisce le cariche in nome dell'imperatore), Callisto (ministro a libellis, che vaglia le petizioni provenienti da tutto l'impero) e, soprattutto, Narciso (ministro ab epistulis, che sbriga tutta la corrispondenza di Claudio, conoscendone perciò ogni segreto), tutti potentissimi e ricchi oltre misura, anche più dello stesso imperatore che non brilla certo per una oculata amministrazione dei suoi beni personali. Affilate lingue di corte infatti, affermano che se "si fosse preso come soci i suoi liberti le sue casse avrebbero rigurgitato denaro". Claudio si occupa anche con particolare interesse del miglioramento delle opere pubbliche, in particolare degli acquedotti, terminando le grandiose costruzioni del- l'Aqua Claudia e dell'Anio Novus.

Nella vita coniugale, Claudio non è certo assistito dalla fortuna. Sposa in prime nozze Plauzia Urgulanilla dopo due fidanzamenti finiti malamente, il primo perché la famiglia della sua promessa sposa offende pubblicamente Augusto, il secondo perché la sua fidanzata, Livia Medullina, muore proprio il giorno delle nozze. Dopo il divorzio da Plauzia, Claudio sposa Elia Petina dalla quale ben presto si separa per la condotta indegna e scandalosa della donna, finendo per impalmare nel 39 d.C. ( al peggio non c'è mai fine) la quattordicenne e bellissima Messalina, rimasta famosa nei secoli come "meretrix augusta".
Svetonio, Tacito e Dione Cassio descrivono Messalina come afflitta da tre vizi capitali, libido, saevitia, avaritia (lussuria, crudeltà e avidità) e di lei Giovenale racconta con satira feroce che, non appena Claudio si addormentava, travestita da donna comune e con una parrucca bionda in testa per nascondere i lunghi capelli corvini, si recava accompagnata solo da una ancella in uno dei più malfamati postriboli della città per trascorrervi l'intera notte offrendosi a chiunque, dietro pagamento di una manciata di monete, pur di appagare l'insaziabile lussuria.
Claudio manderà a morte Messalina dopo un tentativo di colpo di stato ordito dalla donna e da Gaio Silio, uno dei suoi amanti, con l'intenzione di porre sul trono Britannico, il figlio di appena sette anni dell'imperatore e della stessa Messalina. La congiura, perpetrata durante un viaggio di Claudio a Ostia, viene sventata dal liberto Narciso. Raccontano le fonti che Claudio, disgustato dalle sue esperienze matrimoniali, avrebbe poi dichiarato di fronte ai suoi pretoriani: "Rimarrò celibe per sempre. Vi autorizzo a mandarmi a morte nel caso cambiassi idea."

L'imperatore, comunque, non rimane fedele ai suoi propositi e nel 49 d.C. convola a giuste nozze con Agrippina Minore, alla quale è legato da un profondo affetto. Agrippina è figlia di suo fratello Germanico e, pur di sposarla, Claudio ottiene persino dal senato la modifica della legge che impediva matrimoni tra consanguinei.

Sarebbe stato sicuramente meglio che Claudio evitasse il suo quarto matrimonio perché, se anche i pretoriani non lo puniscono come da lui invocato, è la stessa Agrippina a provvedere. L'imperatore muore infatti nell'ottobre del 54 d.C., all'età di sessantaquattro anni, dopo aver mangiato dei funghi avvelenati. La prima indiziata della sua fine è sicuramente Agrippina, preoccupata che la freddezza mostrata negli ultimi tempi dall'imperatore nei suoi riguardi possa compromettere l'eredità al trono di Nerone, suo figlio di primo letto. Agrippina, infatti, trama da sempre nell'intento di scalzare il figlio di Claudio, Britannico, dalla possibilità di successione e ha già indotto l'imperatore ad adottare Nerone dopo il matrimonio di quest'ultimo con Ottavia, la sorella di Britannico.

I funerali di Claudio vengono celebrati in modo solenne e viene decretata la sua "apoteosi", cerimonia nella quale il corpo dell'imperatore viene bruciato su una pira dalla quale, al momento dell'accensione, viene fatta volare via un'aquila a simboleggiare l'ascesa dell'anima al cielo. Dopo pochi anni, però, con Nerone imperatore, cominciano a diffondersi su Claudio impietose dicerie e della sua figura si fa una penosa parodia. Lucio Amneo Seneca - che Claudio ha mandato in esilio per "intercessione" di Messalina durante lo scandalo che vede coinvolto il filosofo e Giulia Livilla, la figlia minore di Germanico - scrive contro il defunto imperatore la dissacrante opera "'Apococyntosis Divi Claudii" (la trasformazione in zucca del Divo Claudio!).
Nonostante le stravaganze e i comportamenti palesemente ottusi raccontati dai suoi contemporanei, Claudio è comunque un uomo di profonda cultura grazie alla quale sa mostrare momenti di straordinaria apertura mentale Plinio il Vecchio lo annovera tra i cento scrittori più colti del suo tempo e Livio, durante la gioventù di Claudio, si dichiara sicuro che egli avrà un luminoso futuro come storico.
Claudio compone numerose opere letterarie tra le quali una storia etrusca in venti libri, una storia di Cartagine in otto libri e altrettanti libri autobiografici, andati purtroppo tutti perduti. Scrive anche un saggio sull'alfabeto romano, al quale aggiunge tre nuove lettere che vengono però eliminate subito dopo.

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